VACUNAS COVID: LOS PELIGROS DE LA MEJORA DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS (1ª PARTE)

Los medicamentos basados en anticuerpos y las vacunas contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se están acelerando mediante el desarrollo clínico y preclínico. Los datos del estudio del SARS-CoV y otros virus respiratorios sugieren que los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 podrían exacerbar el COVID-19 a través de la mejora dependiente de anticuerpos (ADE). Estudios previos de vacunas contra el virus sincitial respiratorio y el virus del dengue revelaron riesgos de seguridad clínica humana relacionados con el ADE, lo que resultó en ensayos de vacunas fallidos. Aquí, describimos los mecanismos clave de ADE y discutimos las estrategias de mitigación para las vacunas y terapias del SARS-CoV-2 en desarrollo. También describimos los datos publicados recientemente para evaluar los riesgos y oportunidades de la protección basada en anticuerpos contra el SARS-CoV-2.

Luego de ser aplicada esta vacuna contra el coronavirus masivamente, en el primer año o dos puede parecer que no existe un problema de seguridad real, y con el tiempo, un mayor porcentaje de la población mundial será vacunado debido a esta supuesta “seguridad” . Durante este período intermedio, el virus está ocupado mutando. Finalmente, los anticuerpos que los individuos vacunados tienen en su torrente sanguíneo ahora se pueden volver no neutralizantes porque no se pueden unir al virus con la misma afinidad debido al cambio estructural resultante de la mutación. La disminución de las concentraciones del anticuerpo a lo largo del tiempo también contribuiría a este cambio hacia la no neutralización. Cuando estas personas previamente vacunadas están infectadas con esta cepa diferente de SARS-CoV-2, podrían experimentar una reacción mucho más severa al virus.

Independientemente de la convicción de alguien sobre las vacunas, la Mejora Dependiente de Anticuerpos (ADE) debe ser conocida. Este artículo explica cómo funciona ADE y los peligros futuros que puede traer. En este momento, se estima que la tasa de mortalidad del virus es aproximadamente del 0.26%, y este número parece estar disminuyendo a medida que el virus se está atenuando naturalmente en la población. Sería una gran equivocación vacunar a toda la población contra un virus con una tasa de mortalidad tan baja, especialmente teniendo en cuenta el considerable riesgo presentado por ADE. A pesar de esto los laboratorios fabricantes estarán exentos de reclamos de responsabilidad por la vacuna contra el coronavirus en la mayoría de los países

Anticuerpo Neutralizante

Para que una vacuna funcione, nuestro sistema inmunitario necesita ser estimulado para producir un anticuerpo neutralizante. Un anticuerpo neutralizante es aquel que puede reconocer y unirse a alguna región (‘epítopo’) del virus, y que posteriormente da como resultado que el virus no entre o no se replique en sus células.

Anticuerpo no Neutralizante

Un anticuerpo no neutralizante es aquel que puede unirse al virus, pero por alguna razón, el anticuerpo no logra neutralizar al virus. Esto puede ocurrir, por ejemplo, si el anticuerpo no se une lo suficientemente fuerte al virus, o si el porcentaje de la superficie del virus cubierto por el anticuerpo es demasiado bajo, o la concentración del anticuerpo no es lo suficientemente alta. Básicamente, existe algún tipo de unión genérica del anticuerpo al virus, pero no logra neutralizar el virus.

Mejora dependiente de anticuerpos (ADE)

En algunos virus, si una persona alberga un anticuerpo no neutralizante contra el virus, una infección posterior por el virus puede provocar que esa persona provoque una reacción más severa al virus debido a la presencia del anticuerpo no neutralizante. Esto sucede solo en algunos virus. Esto se llama Mejora dependiente de anticuerpos (ADE) y es un problema común con el virus del dengue, el virus del Ébola, el VIH, el VSR y la familia de los coronavirus. De hecho, este problema de ADE es una razón importante por la cual fallaron muchos ensayos de vacunas previas para otros coronavirus. Se observaron importantes problemas de seguridad en modelos animales. Si ADE ocurre en un individuo, su respuesta al virus puede ser peor que su respuesta si nunca antes hubieran desarrollado un anticuerpo.

Un anticuerpo puede convertirse en un anticuerpo no neutralizante simplemente porque no se une a la porción correcta del virus para neutralizarlo o porque el anticuerpo se une demasiado débilmente al virus. Esto también puede ocurrir si la concentración de un anticuerpo neutralizante disminuye con el tiempo y ahora ya no tiene la concentración suficiente para causar la neutralización del virus. Además, un anticuerpo neutralizante puede pasar posteriormente a ser un anticuerpo no neutralizante cuando se encuentra con una cepa diferente del virus.

Se desconoce el mecanismo exacto de la Mejora dependiente de anticuerpos, ADE en el SARS, pero la teoría principal se describe de la siguiente manera:

en ciertos virus, la unión de un anticuerpo no neutralizante al virus puede dirigir al virus a ingresar e infectar sus células inmunes. Esto ocurre a través de un receptor llamado FcγRII. FcγRII se expresa en el exterior de muchos tejidos de nuestro cuerpo, y en particular, en macrófagos derivados de monocitos, que son un tipo de glóbulo blanco. En otras palabras, la presencia del anticuerpo no neutralizante ahora dirige al virus a infectar las células de su sistema inmune, y estos virus pueden replicarse en estas células y causar estragos en su respuesta inmune. Un extremo del anticuerpo se adhiere al virus y el otro extremo del anticuerpo se adhiere a una célula inmune. Esencialmente, El anticuerpo no neutralizante permite al virus engancharse para infectar las células inmunes. Puedes ver esto en la imagen de arriba.

Esto puede causar una respuesta hiperinflamatoria, una tormenta de citoquinas y una desregulación general del sistema inmunitario que permite que el virus cause más daño a nuestros pulmones y otros órganos de nuestro cuerpo. Además, los nuevos tipos de células en todo nuestro cuerpo ahora son susceptibles a la infección viral debido a la vía de entrada viral adicional facilitada por el receptor FcγRII, que se expresa en muchos tipos de células diferentes.

Lo que esto significa que esta vacuna, puede hacer que su sistema inmunitario produzca un anticuerpo para la vacuna, y luego, cuando su cuerpo es realmente desafiado con el patógeno real, la infección es mucho peor que si no hubiera sido vacunado.



Es muy probable que los factores genéticos, así como el estado de salud del individuo, puedan desempeñar un papel en la modulación de esta respuesta. Dicho esto, hay muchos estudios (en la sección de referencia a continuación) que demuestran que ADE es un problema persistente con los coronavirus en general, y en particular, con los virus relacionados con el SARS. Se sabe menos, por supuesto, con respecto al SARS-CoV-2, pero las similitudes genéticas y estructurales entre el SARS-CoV-2 y los otros coronavirus sugieren que este riesgo es real.

ADE ha demostrado ser un desafío serio con las vacunas de coronavirus, y esta es la razón principal por la que muchos han fallado en los primeros ensayos in vitro o en animales. Por ejemplo, los macacos rhesus que fueron vacunados con la proteína Spike del virus del SARS-CoV demostraron daño pulmonar agudo severo cuando fueron desafiados con el SARS-CoV, mientras que los monos que no fueron vacunados no lo hicieron. De manera similar, los ratones que fueron inmunizados con una de cuatro vacunas diferentes de SARS-CoV mostraron cambios histopatológicos en los pulmones con infiltración de eosinófilos después de ser expuestos al virus del SARS-CoV. Esto no ocurrió en los controles que no habían sido vacunados. Un problema similar ocurrió en el desarrollo de una vacuna para FIPV, que es un coronavirus felino.

Para que una vacuna funcione, los desarrolladores de vacunas necesitarán encontrar una manera de sortear el problema de ADE. Esto requerirá una solución muy novedosa, y puede no ser alcanzable, o al menos, predecible. Además, la vacuna no debe inducir ADE en cepas posteriores de SARS-CoV-2 que emergen con el tiempo, ni a otros coronavirus endémicos que circulan cada año y causan el resfriado común.

Los cambios en la secuencia de aminoácidos de la proteína Spike (que es la proteína del virus que facilita la entrada a nuestras células a través del receptor ACE2) pueden causar una deriva antigénica. Lo que esto significa es que un anticuerpo que una vez fue neutralizante puede convertirse en un anticuerpo no neutralizante porque el antígeno ha cambiado ligeramente. Por lo tanto, las mutaciones en la proteína Espiga (Spike) que ocurren naturalmente con los coronavirus podrían presumiblemente provocar ADE. Dado que estas cepas futuras no son predecibles, es imposible predecir si ADE se convertirá en un problema en una fecha futura.

Este problema de imprevisibilidad inherente se destaca en el siguiente escenario: una vacuna de coronavirus puede no ser peligrosa inicialmente. Si la prueba inicial parece positiva, los esfuerzos de vacunación masiva probablemente se administrarían a una gran parte de la población. En el primer año o dos, puede parecer que no existe un problema de seguridad real, y con el tiempo, un mayor porcentaje de la población mundial será vacunado debido a esta “seguridad” percibida. Durante este período intermedio, el virus está ocupado mutando. Finalmente, los anticuerpos que los individuos vacunados tienen flotando en su torrente sanguíneo ahora se vuelven no neutralizantes porque no se pueden unir al virus con la misma afinidad debido al cambio estructural resultante de la mutación. La disminución de las concentraciones del anticuerpo a lo largo del tiempo también contribuiría a este cambio hacia la no neutralización. Cuando estas personas previamente vacunadas están infectadas con esta cepa diferente de SARS-CoV-2, podrían experimentar una reacción mucho más severa al virus.

Irónicamente, en este escenario, esta vacuna hizo que el virus fuera más patógeno en lugar de menos patógeno. Esto no es algo que los productores de vacunas puedan predecir o probar con un nivel de confianza real desde el principio, y solo se hará evidente en un momento posterior.

De acuerdo a Nature Biotechnology publicada el 5 de junio, 2020:

”Es importante hablar de eso [ADE]“, dice Gregory Glenn, presidente de Novavax, que lanzó su prueba de vacuna COVID-19 en mayo. Pero “no podemos ser demasiado cautelosos. La gente se está muriendo. Así que tenemos que ser agresivos aquí“.

Y del mismo artículo:

“ADE” es una preocupación genuina“, dice el virólogo Kevin Gilligan, consultor senior de Biologics Consulting, que aconseja estudios de seguridad exhaustivos. “Porque si se dispara la pistola y se distribuye ampliamente una vacuna que potencia la enfermedad, eso sería peor que no aplicar ninguna vacuna”.

La industria de las vacunas es consciente de este problema. El grado en que lo están tomando en serio, es otra cuestión.

Si bien muchos desarrolladores de vacunas son conscientes del problema, algunos de ellos están abordando el problema con más actitud de Laissez-faire, minimizando el problema. Ven este problema como “teórico” con la idea de que los ensayos con animales deberían descartar el potencial de ADE en humanos.

Por otro lado no es ético realizar estudios de “desafío” en humanos. En otras palabras, un ensayo clínico para una vacuna no incluye administrar la vacuna a una persona y luego exponer a esta persona al virus después de la vacunación para controlar su reacción. En los ensayos clínicos, a los humanos solo se les administra la vacuna, no se los “reta” con el virus salvaje después. En estudios con animales, realizan una prueba de desafío para observar cómo responden los animales a la infección con el virus real después de ser vacunados.

Como se señaló anteriormente, el desarrollo de diferentes cepas virales en los años posteriores podría presentar un problema importante que no se nota durante las pruebas de seguridad iniciales en humanos o animales.

¿Qué pasa con las personas no vacunadas que están naturalmente infectadas con el virus y desarrollan anticuerpos? ¿Podrían estas personas experimentar ADE a una cepa futura de SARS-CoV-2?

(Fuente: https://cienciaysaludnatural.com/)